Леруа А.М. Загадки старения

 
 
A.M. Леруа

Загадки старения

 

Нашим читателям уже знакомо имя Армана Мари Леруа, британского биолога и блистательного популяризатора науки, автора книги «Мутанты. О генетическом разнообразии и человеческом теле». Теперь книга вышла на русском языке, и сегодня мы предлагаем реферат той ее главы, где рассказывается, как современная генетика пытается раскрыть тайны процесса старения человеческого организма.

Старение — это генетическое нарушение или, скорее, комплекс генетических нарушений, одни из которых поражают всех нас без исключения, а другие — лишь некоторых особей.
Эта точка зрения противоречит самой сути большинства определений болезни. Согласно медицинской традиции существуют различия между «нормальным» старением, с которым ничего нельзя поделать, и «старческими» заболеваниями, такими как атеросклероз, рак и остеопороз, поглощающими огромные суммы из бюджета общественного здравоохранения. Однако различия эти иллюзорны, они не более чем медицинская фикция, которая позволяет врачам не обращать внимания на болезнь, поражающую всех нас, ибо они не в состоянии ее вылечить или хотя бы облегчить. При правильном подходе старение является именно тем, чем оно и кажется: грозным, поражающим всех недугом.

Бессилие отбора

Старение есть присущее организму угасание. Самое очевидное его проявление — это возрастание частоты смертности параллельно тому, как мы стареем. Для восьмилетней девочки, живущей в одной из развитых стран, риск того, что она не увидит своего следующего дня рождения, составляет 1 к 5000. Для восьмидесятилетней женщины это соотношение 1 к 20. Конечно, можно лишиться жизни и от причин, вовсе не связанных со старением, однако суммарный их вклад довольно незначителен. Не будь всеобъемлющего воздействия старения, 95% из нас справляли бы свой сотый день рождения...
Эволюционное объяснение того, почему мы, а также большая часть других живых существ, стареем, базируется на двух доводах. Первый состоит в том, что вредные последствия некоторых мутаций ощущаются лишь в поздние периоды жизни. Совершенно очевидно, что мутация может вызвать медленно прогрессирующее заболевание. Так действуют мутации гена BRCA1, семейного гена рака молочной железы, пагубные последствия которого обычно проявляются у женщин только в тридцати-сорокалетнем возрасте. Так же ведет себя и вариант гена АРОЕ, называемый е4, предрасполагающий пожилых людей к развитию инфарктов и болезни Альцгеймера. Но необходимо понять, каким образом эти мутации, выступающие в роли бомб с часовым механизмом, смогли стать неотъемлемой частью человеческой жизни.

В 1941 г. британский генетик Дж.Б.С. Холдейн, отвечая на вопрос, каким образом болезнь Гентингтона (* Хорей Гентингтона — один из самых тяжелых нейродегеративных синдромов. Вначале обычно проявляется в виде незначительного психического расстройства, затем психопатические приступы нарастают, ухудшается также координация движений и завершается параличом. Затем — безумие и летальный исход в ходе очередного припадка. Для наступления последней стадии болезни может потребоваться от десяти до двадцати лет. Нарушение вызывается доминантными мутациями, выводящими из строя белок, участвующий в синоптических связях нейронов мозга. Мутантная форма белка запускает молекулярную программу, постепенно убивающую сами нейроны. Характерно, что симптомы заболевания из поколения в поколение приобретают все более тяжелую форму. Другая особенность болезни связана с ее частотой: она поражает одного из тысячи европейцев.)  может передаваться из поколения в поколение, заметил: зрелый возраст для естественного отбора по существу невидим. (То есть сила естественного отбора по уничтожению вредной мутации ослабевает с течением жизни.) Еще один британский ученый, сэр Питер Медавар, впервые применил этот принцип для объяснения причин того разнообразия способов, с помощью которых наши тела разрушаются в процессе старения. На поздних этапах онтогенеза одни мутации ухудшают функции сердечно-сосудистой системы, другие — способность противостоять раку и различным патогенным факторам, третьи ослабляют половые свойства, четвертые разрушают разум. Такие мутации замедленного действия всегда поражали человечество. Не подверженные действию естественного отбора, они широко распространились в популяции и сделались универсальными.

Гипотеза Медавара относительно окончательных причин старения, конечно же, имеет много сильных сторон, но есть в ней одно слабое звено: она не объясняет действия случая. Одну из детерминистских теорий в 1957 г. выдвинул американский биолог-эволюционист Дж. Уильяме. По его утверждению, мутации, вызывающие старение, распространяются не по воле случая, а потому что несут некоторые преимущества, хотя бы лишь молодым особям. В калькуляциях естественного отбора небольшие преимущества, проявляющиеся на ранних стадиях развития особи, часто перевешивают жестокие издержки, которыми приходится расплачиваться позже. Пожилой возраст с этой точки зрения есть та цена, которую мы платим за чрезмерную красоту и буйные излишества юности.

Вообще говоря, о генах, вызывающих старение у человека, известно так мало, что трудно понять, которая из точек зрения — Медавара или Уильямса — является более правильной. В каком-то смысле различия между двумя теориями на самом деле не важны; обе они могут оказаться верными, поскольку выявляют сходные причины и последствия явлений. Обе теории утверждают, что старение происходит не просто так, а является побочным продуктом эволюции. В конечном итоге оно развивается вследствие неспособности естественного отбора противостоять мутациям, вызывающим заболевания у стариков. Ни одна из теорий подробно не разъясняет механизмы старения на молекулярном уровне. Они не говорят о каком-либо одном молекулярном механизме, который можно было бы отрегулировать, обеспечив тем самым наше с вами бессмертие. Скорее, обе теории приходят к выводу о невозможности обнаружения подобного механизма, подразумевая под этим, что старение является совокупным последствием множества различных мутаций, постепенно изнашивающих и в конечном итоге разрушающих наш организм.

Возможно, поэтому несмотря на массу предпринятых усилий механистические причины старения до сих пор остаются нераспознанными. Время от времени корнем зла становится любой из десятков факторов биологии человека. По утверждению одних, старение обусловлено ферментацией бактерий в нашем кишечнике; по мнению других — снижением скорости клеточного деления; третьи во всем винят тяготы вынашивания и выращивания потомства. Есть и такие, кто считает старение последствием истощения некой жизненной энергии или накопления химических веществ, которые производятся клетками и в конце концов отравляют нас. Некоторые из этих идей наверняка абсурдны, однако в других определенно содержится какое-то зерно истины.

Умеренная жизнь

Существует ли рецепт долгой жизни? Луиджи Корнаро полагал, что да. В 1550 г. венецианский аристократ опубликовал трактат под названием «Рассуждения об умеренной жизни», в котором описал привычки, обеспечившие ему долгую жизнь. В то время ему было, вероятно, 83 года, а прожил он до глубокой старости. По его собственным словам, до сорока лет он вел беспутный образ жизни, следствием которого были боли в желудке и в боку, подагра, лихорадка и неутолимая жажда. Врачи предупреждали его, что надо либо перемениться, либо готовиться к смерти. Он всерьез отнесся к этим советам и целиком посвятил себя размеренному и упорядоченному образу жизни.

Основной принцип его новой системы был прост: мало есть и только такую пищу, которую он считал подходящей. В какой-то момент он сделался настолько худым, что друзья заставляли его есть больше. Однако Корнаро отвечал им с мудростью оракула: кто желает жить долго должен есть мало. Он получал явное удовольствие от своей долгой жизни: на портрете кисти Тинторетто он изображен во всем великолепии старческой немощи — суровый патриций с тонкими чертами лица и просвечивающей от возраста кожей.

«Умеренная жизнь» имела огромный успех и оказала длительное воздействие на последующую литературу. Ее отголоски можно обнаружить во всех современных рекомендациях по поводу здорового питания. Неокорнарианцы решительно посвящают свою жизнь строжайшему соблюдению диеты. Ограничение калорий в питании стало одним из модных течений по сохранению здоровья, и подобно многим другим, имеет свои издания и своих гуру. Вопрос о том, добьются ли эти ультрапуритане своего конечного вознаграждения, остается открытым. Калорийное ограничение дает хорошие результаты у крыс, мышей, плодовых мушек и червей-нематод. Почему так происходит, остается загадкой.

Около двух тысяч генов из пятнадцати тысяч генома мухи демонстрируют реакцию на калорийное ограничение. Вполне возможно, что магическое воздействие калорийного ограничения достигается за счет аккумулирования преимуществ десятков отдельных молекулярных механизмов. Этому вряд ли приходится удивляться. Эволюционная теория предполагает, что старение вызывается независимыми разрушениями в ряде различных систем. Если калорийное ограничение оказывает такое всепроникающее воздействие на организм, то и оно должно способствовать поддержанию здоровья десятками самых разных способов.

Реакция организма на калорийное ограничение — вовсе не только странный лабораторный феномен, представляющий интерес лишь для геронтологов, мечтающих о человеческом бессмертии, и специалистов по питанию. Это, вероятно, тот самый механизм, который развивался в процессе эволюции, чтобы помочь животным справиться с превратностями судьбы. Понимая, что впереди его ждут тяжелые времена, молодой организм изменял свой образ жизни. Вместо инвестирования ресурсов в ускоренный соматический рост и быстрое размножение он переключался на программу выживания, оставаясь мелким и прекратив репродукцию, но в сущности делая ставку на то, что лучшие времена раньше или позже настанут. Если такая точка зрения на калорийное ограничение верна, то тогда ее сторонники стремятся достичь не менее чем возрождения эволюционных механизмов, позволявших нам справляться с лишениями и тяготами, которые наверняка были уделом людей на протяжении миллионов лет их предыстории (и, конечно, немалой части истории). Они не подозревают, что, высчитывая энергетическую ценность своего рациона до последней калории, окружая себя бутылочками с витаминами и ежемесячно, как положено, проверяя плотность костей, они играют роль самых ревностных противников цивилизации.

Гены долгожительства?

Можно ли обнаружить гены долгожительства у людей? Многие ученые полагают, что да. Во Франции, Англии, Голландии, Японии, Финляндии и США геронтологи деловито составляют списки столетних жителей этих стран и анализируют их ДНК, чтобы выяснить, почему эти люди так долго живут. Они поступают так, не рассчитывая найти одну-единственную мутацию или полиморфизм, которым обладали бы все долгожители. Более того, они полностью признают, что многие из старцев смогли дожить до такого возраста, потому что дополняли везение достойным образом жизни. Научный подход скорее состоит в том, чтобы исследовать множество генов, которые, по той или иной причине считаются ответственными за болезни пожилого возраста, и найти их варианты, наиболее распространенные у лиц, доживших до глубокой старости по отношению к остальной популяции.

Одним из первых таким образом идентифицированных генов долгожительства стал аполипо-протеин Е (АРОЕ). Белок, кодируемый этим геном, существует в нескольких полиморфных вариантах, называемых Ɛ2, ƐЗ и Ɛ4. Около 11% французских мужчин и женщин не старше семидесяти лет несут как минимум одну копию аллеля Ɛ4, но у столетних французов этот показатель опускается до 5% — разница восполняется за счет варианта Ɛ2, который становится более распространенным. Это означает, что помимо желания отпраздновать столетний день рождения, каждому из нас хорошо бы иметь по крайней мере одну копию Ɛ2 и вовсе не иметь Ɛ4.

Так происходит из-за того, что ген АРОЕ, который кодирует белок, включенный в перенос холестерина, играет роль в развитии болезни Альцгеймера. Примерно у одного человека из десяти в возрасте шестидесяти пяти лет есть шансы стать жертвой Альцгеймера, но они неизмеримо возрастают, если человек является носителем варианта Ɛ4. Одна копия Ɛ4 по сравнению с ее отсутствием увеличивает риск развития болезни Альцгеймера втрое; две копии — в 8 раз; Ɛ4 также предрасполагает к сердечно-сосудистым заболеваниям. При такой удвоенной молекулярной ответственности за развитие тяжелых заболеваний нетрудно понять, почему редко кто из носителей Ɛ4 доживает до преклонного возраста.

Все эти рассуждения, однако, мало что значат, если у вас темная кожа. Исследования по распространению генов АРОЕ показали, что вариант s4 широко распространен на территории Африки к югу от Сахары. Почти у половины африканских пигмеев встречается как минимум одна его копия. Означает ли это в действительности, что у пигмеев эфе свирепствует болезнь Альцгеймера? Краткий ответ состоит в том, что мы этого не знаем. Эпидемиологические исследования относительно распространенности болезни Альцгеймера среди пигмеев никогда не проводились, и выполнить их довольно затруднительно, поскольку из-за высокой смертности от инфекционных заболеваний и несчастных случаев мало кто из пигмеев доживает до такого возраста, когда появляются признаки болезни Альцгеймера. Это само по себе может объяснить причины широкого распространения е4 в их популяции, однако более вероятное объяснение состоит в том, что вышеупомянутый аллель менее опасен для африканцев, чем для европейцев. Почему — остается загадкой.

Генетика болезни Альцгеймера, по крайней мере у европейцев, является прекрасной иллюстрацией к эволюционной теории старения. Даже среди явно подверженных заболеванию (белых) французов Е4 представлен в таком летальном варианте, что его распространение можно объяснить только одним: он оказывает низкий совокупный эффект на репродуктивный успех носителей — что сильно контрастирует с другими генами, вызывающими болезнь Альцгеймера. Мутации по меньшей мере трех других генов приводят к этому заболеванию, однако их действие проявляется уже к тридцатилетнему возрасту носителей, которые погибают в самом расцвете сил. Таким образом, гены полностью подвержены действию естественного отбора и потому редки.

Подобные результаты — только начало. Через несколько лет будут обнаружены десятки, если не сотни полиморфных генов, которые способны либо продлевать нам жизнь, либо укорачивать ее. Большая часть этих генов будет либо ускорять, либо задерживать развитие признаков старения, с которыми мы уже знакомы: старческое слабоумие, артериосклероз, почечная недостаточность, болезни простаты, менопауза, рак и т. п. Ни один из геномов конкретного человека не будет обладать всеми генными вариантами, которые благоприятствуют долгожительству — это ясно уже из того разнообразия путей, которыми определяется наш уход из жизни. Но, владея этими данными, можно будет описать относительный риск обладания данной совокупностью генов в статистических терминах. На основе ниже приведенных примеров можно представить, как это будет происходить. Если при прочих равных условиях геном какого-нибудь сорокалетнего человека будет характеризоваться следующими вариантами:
 
 
то его обладатель меньше подвержен риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, а следовательно, и ежегодному риску смертности, чем другой индивид со следующим сочетанием генов:

 

Различия между двумя записями не несут в себе никакой тайны. Имеются четыре гена SRY, АРОЕ. АСЕ и MTHFR, каждый из которых обладает двумя вариантами, связанными, как хорошо известно, с различиями в показателях смертности у людей среднего и пожилого возраста. В таком случае эти две записи представляют собой некую прогностическую оценку старения, которую, однако, нельзя считать более обоснованной, чем утверждение, будто тот, кто не курит, не пьет, не водит машину и не занимается сексом, в целом проживет дольше того, кто это делает. Только в приведенном выше примере все факторы риска заключены в геноме.

Обладание вторым вариантом генома вовсе не обязательно предрекает раннюю смерть. И хотя нельзя путем диеты избежать болезни Альцгеймера, для предотвращения инфаркта можно сделать многое. То, что гены наделяют нас различными шансами окончить свою жизнь в любом известном возрасте, кажется почти доказанным, но перевести генетические различия в разницу непрожитых лет пока невозможно. Для этого необходимы крупномасштабные популяционные исследования, которые еще не выполнены, но наверняка стоят на очереди.

Только вверх

Величайшее свершение индустриальной цивилизации — успешная защита детей от гибели. Показатели детской смертности в экономически развитых странах становятся в наши дни бесконечно малыми, в особенности если не брать в расчет несчастные случаи или насильственную смерть. Именно это достижение, которое цивилизация стремилась воплотить на протяжение по меньшей мере последних двухсот пятидесяти лет, лежит в основе постепенного подъема к максимальным показателям продолжительности жизни человека. До 1750 г. ожидаемая продолжительность жизни новорожденного составляла 20 лет; сегодня в самых богатых странах любой только что родившийся младенец может рассчитывать дожить примерно до 75 лет. По большей части столь разительное увеличение сроков человеческой жизни следует приписать уничтожению инфекционных заболеваний, которые поражали преимущественно юных членов общества. Удивительно, пожалуй, другое: хотя в наиболее развитых странах задачу предотвращения детской смертности можно считать решенной, ожидаемая продолжительность жизни там по-прежнему растет.

Революционными были 1960-е годы, но параллельно с бурей и натиском культурной и сексуальной революций происходило нечто куда более важное: в это же время начали снижаться показатели смертности пожилых людей. Американская женщина, которой в 1970 г. исполнилось 80 лет, имела 30-процентный шанс прожить еще 10 лет. В 1997 г. этот же шанс для восьмидесятилетней женщины возрос до 40%. Такие цифры говорят нам о том, что старение можно не только вылечить, но и что существует множество способов лечения, ведь если рассматривать старение как зависящее от возраста увеличение коэффициента смертности, то все, что снижает этот показатель, можно, по определению, считать лекарством от старости. Уменьшение коэффициента смертности у стариков в основном связано с тенденцией нескольких последних десятилетий к снижению распространения сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Сердечно-сосудистые заболевания были основной причиной смертности населения в США начиная с 1920-х годов, но между 1950 и 1996 г. их вклад в показатель смертности уменьшился почти наполовину. В Японии процент онкологических заболеваний начал снижаться уже в 1960-х годах. В остальных развитых странах подобная тенденция проявилась примерно на два десятилетия позже. В этом, конечно, нет ничего сверхъестественного, кроме стабильного прогресса в сфере общественного здравоохранения.

Однако стабильный прогресс здравоохранения — это, пожалуй, все, на что мы вправе рассчитывать. Теория эволюции и постоянно растущий поток информации относительно генетики старения, то ли преждевременного, то ли, наоборот, замедленного, говорят нам, что старость есть множество болезней, которые одна за другой должны быть излечены. В то же время на пути этого прогресса нет никаких преград — ничего такого, что заставляло бы нас думать о наличии фиксированного срока человеческой жизни. В 1994 г. в возрасте 80 лет умерли 1674 шведские женщины. Невозможно предсказать, какие именно открытия в области медицины смогут гарантировать такую ситуацию, чтобы в будущем все женщины этого возраста продолжали жить. Но когда такой день настанет, он будет знаменовать собой завершение второго грандиозного проекта современной индустриальной цивилизации, направленного на защиту стариков от смерти.


Леруа A.M. Мутанты. — М.: Астрель: CORPUS, 2010.

Леруа, А.М .  Загадки старения // Экология и жизнь . – 2011 . - № 1 . – С. 82-87.